Nové protinádorové léčivo z „české kuchyně“

Jmenuji se Petr Sova, narodil jsem se 13. listopadu 1965 v Bratislavě v rodině vysokoškolských učitelů. V roce 1971 jsme se přestěhovali do Hradce Králové, kam rodiče přešli na nově zřízenou Farmaceutickou fakultu UK. V Hradci Králové jsem absolvoval Gymnázium J. K. Tyla, kde jsem v roce 1985 maturoval. Má cesta k vysokoškolskému vzdělání byla poněkud komplikovaná vzhledem k tomu, že jsem neskrýval svůj postoj k tehdejšímu režimu, což se odrazilo v určité politické diskriminaci. Po maturitě jsem pracoval několik let jako dělník v různých profesích a později jako laborant na katedře farmakologie a toxikologie na farmaceutické fakultě v Hradci Králové. Tam mě velice zaujala problematika přípravy a preklinického testování léčiv, a proto jsem se rozhodl pro studium na této fakultě. Vykonal jsem přijímací zkoušky a byl jsem převeden na Farmaceutickou fakultu Univerzity Komenského v Bratislavě. Vzhledem k tomu, že jsem nezměnil své názory, stal jsem se po nějaké době opět dělníkem, tentokrát v Bratislavě ve skladu léčiv n. p. Medika.

Po sametové revoluci jsem byl rehabilitován a znovu přijat na fakultu. Studium jsem úspěšně dokončil na Farmaceutické fakultě UK v Hradci Králové v roce 1994 a získal titul Mgr. Téhož roku jsem nastoupil do Výzkumného ústavu a. s. Lachema Brno (dnes PLIVA-Lachema) jako vědecko-výzkumný pracovník v oblasti tzv. parenteral drug delivery systems, tzn., že jsem se měl zabýval problematikou kontrolovaného uvolňování léčivých látek, s kterou jsem přišel do styku už za svých studií na katedře farmaceutické technologie. Tato problematika byla také náplní mé diplomové práce. Ale jak už to v životě bývá, bylo potřeba se urychleně věnovat něčemu jinému podle požadavků zaměstnavatele. Začal jsem tedy pracovat na vývoji a formulacích hromadně vyráběných léčivých přípravků (HVLP). K výzkumu a vývoji lékových forem s kontrolovaným uvolňováním léčivých látek jsem se vrátil až po několika letech. V průběhu doby přibývaly funkce a úkoly. Jako spoluautor jsem se podílel na přestavbě a vybudování laboratoří pro výzkum a vývoj lékových forem, tak aby odpovídaly předpisům o Správné výrobní praxi, podílel jsem se na implementaci norem ISO řady 9000, měl jsem na starosti měřidla a již po několik let zastávám funkci zástupce vedoucího odboru farmacie a zástupce ředitele úseku rozvoje (dříve Výzkumného ústavu). Současně jsem při zaměstnání získal atestaci I. stupně z farmaceutické technologie (IPVZ, Praha) a absolvoval postgraduální doktorské studium na Farmaceutické fakultě UK v Hradci Králové. Toto jsem úspěšně završil státní doktorskou zkouškou a obhajobou disertační práce na téma Biodegradabilní injektabilní lékové formy s prolongovanou liberací cisplatiny a byl mi udělen titul Ph.D. Následně po rigorózním řízení jsem získal titul PharmDr. Kromě řešení interních podnikových výzkumných úkolů jsem se jako dílčí řešitel účastnil grantů finančně podporovaných Ministerstvem průmyslu a obchodu ČR, z čehož u jednoho jsem se stal jeho koordinátorem.

Pohled do historie

V rámci řešení tohoto grantového projektu s názvem Nová léčiva pro terapii nádorových onemocnění si náš vnitropodnikový vědecko-výzkumný tým vytkl za cíl syntetizovat a vyvinout vlastní originální molekulu platinového cytostatika určeného pro perorální podání, tak aby se terapie pro onkologické pacienty stala účinnější, bezpečnější a zároveň přijatelnější. Tento nápad vycházel z tradice brněnské Lachemy, kde byla od druhé poloviny 80. let minulého století vyvíjena a postupně vyráběna všechna generická platinová cytostatika a Lachema se tak stala jedním z prvních generických výrobců těchto látek. Vzhledem k tomu, že platinová cytostatika hrají od svého zavedení do léčebné praxe do současnosti významnou roli v chemoterapii nádorových onemocnění, považuji za vhodné se na chvíli zastavit a ohlédnout se zpět. Velký pokrok v chemoterapii nádorových onemocnění nastal v šedesátých letech minulého století na základě pozorování B. Rosenberga, který při studiu bakterií v elektrickém poli s platinovou elektrodou nalezl v jejím okolí sloučeninu zabraňující buněčnému dělení. Tuto látku identifikoval jako komplex platiny a byla označena názvem cisplatina. Tím byla nastartována nová kapitola ve vývoji protinádorových chemoterapeutik. V roce 1978 byla Americkým úřadem pro potraviny a léčiva (FDA) schválena cisplatina jako lék proti nádorům varlat a vaječníků. Použití cisplatiny se v onkologické praxi rychle rozšiřovalo na nové indikace a stala se také součástí řady léčebných režimů kombinované terapie. Prodlužovala významně život pacientům, ale měla závažné vedlejší účinky, které byly mnohdy limitujícím faktorem jejího použití. Proto byla vyvíjena nová platinová cytostatika druhé generace, která byla méně toxická (karboplatina, oxaliplatina). Všechna tato platinová cytostatika I. a II. generace jsou založena na komplexech platiny v oxidačním čísle II. Jejich nevýhodou je nutnost parenterálního podání a závažné nežádoucí vedlejší účinky. Také jejich léčebný efekt se postupně snižuje vzhledem k tomu, že nádorové buňky se stávají při opakovaném podání těchto preparátů rezistentními.

Vznik projektu

adice, znalostí mechanismů účinku cisplatiny a vzniku rezistence nádorových buněk jsme si vytkli za cíl připravit komplex platiny v oxidačním čísle IV, který by obsahoval jako jeden ze šesti ligandů amino derivát adamantanu, specifického uhlovodíku s vysoce symetrickou strukturou, který před 2. světovou válkou izoloval z hodonínské ropy významný český chemik prof. Landa. Domnívali jsme se, že zavedením tohoto objemného adamantanového ligandu do molekuly jako neodstupujícího ligandu změníme lipofilitu komplexu, přičemž jsme se snažili o zachování jeho rozpustnosti. Takový komplex měl umožňovat perorální aplikaci (být stabilní v kyselém prostředí žaludku), nevykazovat zkříženou rezistenci s cisplatinou (široce používaným cytostatikem) a mít nízkou toxicitu, s důrazem na absenci nefro a neurotoxicity. Proč jsme zvolili jako ligand právě derivát adamantanu? Opět to byla jistá shoda okolností vycházející z jiného zaměření podniku, který již od 80. let minulého století vyrábí a exportuje deriváty adamantanu do celého světa v návaznosti na jednu z velmi přínosných stránek české chemie, kterou objev adamantanu a objasnění jeho unikátní struktury bezesporu je. Po zvládnutí syntézy nového platinového komplexu, který dostal kódové označení LA-12, jsme ověřovali jeho cytostatickou aktivitu nejprve na nádorových liniích in vitro a reakcí s DNA na molekulární úrovni. Na základě velmi povzbudivých výsledků jsme pokračovali studiemi protinádorové účinnosti in vivo nejprve na myších s implantovanými zvířecími nádory a poté na imunodeficientních (tzv. „nahých“) myších s implantovanými lidskými nádory. Experimenty na pokusných zvířatech s různými typy nádorů a to i s nádory rezistentními vůči cisplatině prokázaly velice dobrou protinádorovou aktivitu LA-12. Souběžně jsme studovali toxikologické profily LA-12 při jednorázovém i opakovaném podání od myšek až po opice, farmakokinetiku a prováděli jsme další studie předepsané naší a světovou legislativou. Výsledky všech provedených zkoušek byly velice pozitivní. Prokázaly, že LA-12 má vysoký protinádorový účinek a relativně nízkou toxicitu, což se projevilo podstatným snížením nežádoucích účinků běžně se objevujících u ostatních platinových cytostatik. Paralelně s preklinickým testováním jsme se zabývali optimalizací laboratorní přípravy LA-12, aby výtěžnost jednotlivých reakčních kroků byla co nejvyšší a rovněž tak kvalita konečného produktu. To vše doprovázel vývoj analytických metod a studie stability LA-12 v různých prostředích za různých vnějších podmínek. Na základě důkladného poznání vlastností této látky jsme mohli přistoupit k vývoji lékové formy, tedy finálnímu produktu z hlediska léčebné praxe. Opět jsme museli vyvinout analytické metody a provést celou řadu stabilitních studií, na jejichž základě se nám podařilo vyvinout stabilní lékovou formu s vhodnými vlastnostmi. Díky usilovné práci a koordinovaného úsilí řešitelského týmu, který již několik let vedu, a spolupracujících organizací a institucí a to jak akademických, rezortních i zahraničních, za finanční podpory grantové agentury Ministerstva průmyslu a obchodu jsme na konci loňského roku mohli podat na Státní ústav pro kontrolu léčiv žádost o povolení klinického hodnocení námi vyvinutého léčiva. Letos tedy vstupujeme do rozhodující fáze, která má svá přísná pravidla a potrvá ještě několik let, než se v léčebné onkologické praxi bude moci (jak pevně věřím) uplatnit náš platinový komplex a napomoci tak k zvládnutí těchto život ohrožujících chorob. Onkologická onemocnění zaujímají stále a to nejen v naší populaci přední místo v žebříčku zdravotních postižení a také následný počet úmrtí je vysoký. Na základě dosavadních výsledků mohu konstatovat, že látka LA-12 převyšuje ve všech parametrech používaná i ve světě vyvíjená platinová cytostatika. Je vysoce protinádorově účinná, velmi málo toxická, nebyla zaznamenána hepatotoxicita ani nefrotoxicita. Značným přínosem je i perorální cesta podání, čímž dochází ke zvýšení kvality života pacientů a úspoře finančních prostředků na hospitalizaci. Originalita námi vyvinutého platinového komplexu byla potvrzena udělením řady patentů ve vyspělých zemích světa.

Slovo na závěr

Rád bych poděkoval všem, kteří se pozitivním způsobem podíleli či podílejí na tak velmi obtížném a přitom tak potřebném výzkumu, jakým výzkum a vývoj nového originálního cytostatického léčiva je.

Autor: PharmDr. Petr Sova, Ph.D.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna. Vyžadované informace jsou označeny *